Akciğer Kanseri 20. Yüzyılın en önemli hastalıklarından biri olarak dünya tarihine geçti. Bu hastalığın en önemli nedeninin sigara olduğu gerek istatistiki olarak gerek biyolojik olarak ispatlandı. Batı ülkelerinde sigarayı bırakma eğilimlerini takiben akciğer kanseri vakalarının görülme sıklığında, en azından erkeklerde bir azalma eğilimi belirdi. Kadınlarda akciğer kanserinden ölümler meme kanseri ölümlerini sayıca aştı. Geçtiğimiz yıl dünyada yarım milyonu aşkın insan akciğer kanseri ile teşhis edildi ve ne yazık ki bu insanların çok önemli bir bölümü (tahminen %85i) bu hastalıktan vefat etti.
Until the 1960s, lung cancer was considered a homogenous disease, but it has since become clear that there are two main types: small cell and non-small cell.
Small cell lung cancer was found to be biologically different from other lung cancers, and its treatment has been systemic chemotherapy since the 1970s. Small cell lung cancers are divided into two groups. In the limited stage, the disease is present in the chest cavity, lungs, and lymph nodes. In the extensive stage, the disease has spread to other organs in the body via the bloodstream. One of the most important characteristics of this disease is its tendency to metastasize to the brain.
Sınırlı evrede en iyi tedavi kemoterapi ve radyoterapidir. İdeali hastayı hem kemoterapi hem radyoterapi ile eş zamanlı tedavi etmektir (radyoterapi kemoterapinin başlangıcından itibaren ilk 6-9 haftada tedaviye katılırsa en yüksek iyileşme oranı saptanır ki bu %25 civarındadır). Ancak eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapinin yan etkileri oldukça fazla ve hatta hayati tehlike yaratır şekilde olabilir. Bu nedenle eş zamanlı tedavi alacak hastaları iyi seçmek ve bu durumu hasta ile ayrıntılı konuşmak gerekir. Eş zamanlı tedavi uygulanmasa da kemoterapiyi takiben yapılacak radyoterapi ile hastaların bir bölümü iyileşebilir. Sınırlı evrede tercih edilen kemoterapi cisplatin ve etoposidedir. Yirmibir günde bir üç gün süreyle uygulanır. Cisplatin uygulamasında hastaya intravenöz olarak bol sıvı vermek ve idrar çıkışını takip etmek önemlidir. Bu tedavinin en önemli yan etkilerinden olan bulantıyı tedavi için antiemetik ilaçlar (ilk 24 saatte ondansetron, granisetron, dört gün süreyle metoclopromide ve lorazepam kombinasyonu popüler bir tercihtir) kullanılmalıdır. Toplam 4 kür yeterlidir. Tedavi bitimini takiben hastayı düzenli bir şekilde bilgisayarlı tomografi (BT) ile takip etmekte yarar vardır. Hastalık geri gelirse yaygın evrede kullanılan ilaçlarla yaşam kalitesini düzeltmek ve süreyi uzatmak mümkün olur.
In the advanced stage, the primary treatment is chemotherapy. Platinum (cisplatin or carboplatin) and etoposide are used as standard treatments. In selected cases, adding immunotherapy to chemotherapy may positively influence the course of the disease. There is no evidence of benefit in administering more than 4 cycles of treatment, or in providing maintenance therapy after chemotherapy, or even in performing bone marrow transplantation. Irinotecan is the second-best choice when the disease progresses. If the patient's general condition is good, additional treatments may be tried. In this case, some patients may benefit from taxane group drugs (paclitaxel, docetaxel, and finally nab-paclitaxel). While the standard treatment for cases with cerebral metastasis is brain radiotherapy, in cases of small metastases and widespread systemic metastases, it may be possible to start treatment with chemotherapy and achieve a response to chemotherapy in brain metastases as well.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin temel tedavisi cerrahidir. Tedaviyi belirlemede hastalığın evresinin ameliyat öncesinde saptanması çok önemlidir. Bu amaçla günümüzde her hastaya PET tomografi (PET-CT) ve beyin MR’ı yapılması gerekir. Ancak (sigara içen insanların senede bir spiral BT ile taranarak erken teşhisi olamadığı durumlarda) hastaların ancak %30’u ameliyat olabilecek evrelerde (Evre I veya II) yakalanırlar. Hastalık göğüs orta boşluğu (mediasten) içindeki lenf bezlerine sıçradığında (Evre III), ameliyatın bir yararı olmadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun tek istisnası, tek bir mediastinal lenf bezinde mikroskobik bir metastazın olması ve hastanın bir lobunun (lobektomi) alınması ile hastalığın çıkarabildiği durumlardır. Bu nedenle, hastaların esas operasyondan önce mediastinoskopi (PET-CT sonuçları mediastende hastalık göstermese de) denen ufak bir operasyon geçirmeleri yoluyla mediastendeki lenf bezlerine hastalığın atlayıp atalamdığı belirlenmelidir. Cerrahın seçimine bağlı olarak mediastinoskopi esas ameliyatla eşzmanlı yapılabilir. Bu durumda bir patoloji uzmanı ameliyat esansında frozen denen bir yöntemle mediastendeki lenf bezlerinde kanser hücreleri olup olmadığını belirler. Mediastendeki birden fazla lenf bezinde kanser mevcutsa operasyona son verilir. Uzun yıllar boyunca ameliyat edilemiyen küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin tedavisinde kemoterapi ilaçları kullanılmadı ve bu hastalar son çare olarak palyatif radyoterapi ile tedavi edildiler.
Bu yazının ana konusunu küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde yeni kemoterapi ilaçlarının uygulanması oluşturuyor. Bu hastaların %30’u ameliyat olabilecek evrelerde (Evre I ve II) teşhis edilir. Tüm hastaların %90’ı ise hastalıklarının bir döneminde yeni kemoterapi ilaçlarından yararlanma ihtiyacında olacaklar (sistemik metastazlar veya lokal nüksler dolayısıyla). Son yıllara kadar kemoterapi ilaçlarının bu hastaların tedavisinde bir rolü olmadığı düşünülürdü. Cisplatin’in 1970’li yıllarda keşfinden sonra bu ilacın küçük hücreli dışı akciğer kanserinde o zamana kadar bilinen ilaçlardan daha etkili olduğu görüldü. Uzun süren randomize çalışmalar sonucunda cisplatin içeren kemoterapi tedavilerinin hastaların ömrünü uzattığı ve hayat kalitesini arttırdığı ispat edildi. Cisplatin içeren kemoterapi sayesinde bir yılda hayatta kalan küçük hücreli dışı akciğer kanserli hasta sayısı iki misli arttı ve tedaviye objektif cevap vermeyen hastalarda bile kemoterapi ile hastalığa ait semptomların azaldığı ve hastanın yaşam kalitesinin arttığı gösterildi.
From today onwards, all patients with non-small cell lung cancer (Stage III and IV) who would not benefit from surgery should be considered candidates for chemotherapy.
Chemotherapy can be used in three important ways in these patients:
1. As a neoadjuvant, meaning after diagnosis and before local treatments.
2. As an important part of combined treatment with radiotherapy in locally advanced cancers.
3. In metastatic cases, with the aim of both prolonging life and improving quality of life.
In chemotherapy treatments containing cisplatin, the most significant problem used to be treatment-related nausea and vomiting. Today, thanks to various supportive medications in the serotonin antagonist group (Zofran, Kytril), such nausea is a thing of the past. In addition, the discovery of new drugs that are at least as effective as cisplatin and have fewer side effects has begun to dramatically change lung cancer treatment. Carboplatin, a second-generation sibling of cisplatin, is a drug that is both as effective as cisplatin and has virtually no nausea or kidney side effects.
These drugs have increased the range of medication options available to patients with lung cancer, and in many cases, have made treatment more successful and less damaging in terms of side effects. Below, I will briefly discuss these drugs and their use in non-small cell lung cancer.
Paclitaxel (Taxol) Paclitaxel akciğer tedavisinde son yıllarda bulunan en etkili ilaçlardan biri. Pasifik okyanusu kıyısında bulunan bir ağaçtan elde edilmekte. Bir kür tedavi için ortalama üç ağacın kesilmesi gerekiyordu. Şimdi ileri teknoloji ile bu ilaç sentetik olarak doğal formunun birebir aynısı olarak imal edilebilmekte. Bu bakımdan ilaç oldukça pahalı. Ancak akciğer kanserinde tek başına bile kullanıldığında şimdiye kadar bir ilaç için kaydedilmiş en yüksek etkinliği gösteriyor. İkinci az klinik çalışmalarda paclitaxel alan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların %40’ının bir sene sonunda hayatta olduğu gösterildi. Kombine tedavide de paclitaxel çok etkili. Özellikle carboplatin ile birlikte kullanıldığında hem yan etkileri ilginç bir biçimde azalıyor hem de metastatik hastalarda %50’nin üstünde klinik cevap gösteriyor. Diğer ilaçlarla kombine edildiği çalışmalar sürmekte. Paclitaxelin bir diğer özelliği ise radyoterapinin etkinliğini arttırabilmesi. Docetaxel (Taxotere) Docetaxel paclitaxelin semi-sentetik türevi. Aynı tipte bir ağacın yapraklarından ek bir reaksiyon ile üretilmekte. Bu da oldukça pahalı bir ilaç. Ancak akrabası paclitaxel gibi akciğer kanseri tedavisinde şimdiye kadar bulunmuş en etkili ilaçlardan biri. Evre III ve IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda cevap oranı %35’lerde ve bir yıllık survi %40 civarında. Özellikle cisplatine cevap vermemiş hastalarda hiç tedavi olmamış hastalarda olduğu kadar etkili olması büyük bir avantaj. Profilaktik steroid kullanımı sayesinde en korkulan ödem yan etkisi de yok denecek kadar az oluyor. Son zamanlarda haftada bir az dozda kullanılmasının da hem etkinlik açısından aynı olduğu hem de yan etkiler açısından (saç dökülmesi ve nötropeni) daha hafif olduğu gözlendi. Şimdilik genellikle tek başına kullanılmakta ancak kombine kullanımına ait klinik çalışmalar da sürmekte.
Gemcitabine (Gemzar) Bir sentetik pyrimidine nucleoside analogu olan Gemcitabine birçok solid tümör (akciğer. pankreas, mesane, meme) tedavisinde önemli bir rol oynamaya başladı. En önemli kullanım sahası ise küçük hücreli dışı akciğer kanseri olacak gibi gözüküyor. Dörtyüzü aşkın akciğer kanserli hasta üzerinde yapılan çalışmalarda Gemcitabine ile %21 klinik cevap ve 26-46 hafta median survi gözlendi. Bunun yanında hastaların %60-70’inin ilacı aldıktan sonra klinik olarak daha iyi oldukları ve semptomlarının azaldığı görüldü. Gemcitabine’in en önemli özelliği yan etkilerinin oldukça az olması (bulantı çok nadir, saç dökülmesi genellikle az ve kan sayımları üstüne etkisi hafif) ve ilacın uygulanmasının kolay olması (haftada bir 30 dakikalık IV infuzyon). Gemcitabine özellikle cisplatin ile birlikte kullanıldığında etkisi artmakta (cisplatin ve gemcitabine %48 klinik cevap göstermekte iken uzun yıllar akciğer kanserinde standart kombinasyon tedavi olarak kullanılan cisplatin ve etoposide aynı hasta grubunda randomize çalışmada %22 cevap gösterdi). Diğer ilaçlarla kombine tedavisi klinik çalışma safhasında sürmektedir.
Pemetrexed (Alimta) is successfully used, particularly in lung cancers of the adenocarcinoma type. It does not have the classic chemotherapy side effects such as hair loss, decreased blood counts, and nausea. It can be successfully used as a maintenance treatment alone for up to one year following the initial treatment period.
Akciğer kanserinde kullanılan ilaç sayısı her geçen gün artmakta. Yukarıda bahsettiğim ilaçlara ek olarak son yıllarda öne çıkan bir tedavi yöntemi mevcut. Immunoterapi denen bu yöntemde Tümörle savaşan vücut hücrelerinin üstündeki PD-1 veya tümör hücrelerinin PD-1’e bağlanmak için kullandıkları PDL-1 molekülleri hedef alınıyor. Şöyle ki, tümör hücreleri zarlarındaki PDL-1 ile bağışıklık hücrelerinin PD-1 ağızcığına bağlanıyor ve bağışıklık hücrelerini bir nevi uyutarak etkisiz hale getiriyor. Eğer bağışıklık hücreleri üstündeki PD-1 bir antikorla bloke edilirse bu hücreler kuvvetleniyor ve aktive olarak tümör hücrelerine saldırarak onları yok ediyorlar. İlk olarak geliştirilen anti PD-1 antikorları Nivolumab (tic. İsmi Opdivo) ve Pembrolizumab (Tic. İsmi Keytruda), akciğer kanserli hastaların %15-50’sinde yarar gösterebiliyorlar. Hangi hastalarda daha yararlı olabildiklerine ilişkin en önemli gösterge tümördeki mutasyon yükü. Her megabase genetik materyelde 18’den fazla mutasyon mevcutsa buna yüksek mutasyonal yük deniyor (yani tümörde çok mutasyon var) ve bu şimdiye kadarki en iyi gösterge. Bunu tayin etmek için tümör bloğunun genomik analizinin yapılması gerekiyor. İkinci önemli gösterge tümör dokusunda PDL-1 ekspresyonunun immunohistokimya yöntemiyle saptanması. Bu ekspresyon ne kadar yüksekse immunoterapi ilaçlarının çalışma olasılığı o denli yüksek oluyor.
Immunoterapi ilaçları halen akciğer kanserlerinde Evre IV hastalarında birinci ve ikinci kademede kemoterapi ilaçları ile birlikte birinci kademede standart tedavi olarak kullanılıyorlar. Bu ilaçların avantajları, eğer hastalık bu ilaçlara cevap verirse, cevap süresi oldukça uzun oluyor (ortalama bir buçuk seneden uzun). İlaçların saç dökme ve bulantı ve kan sayımlarını düşürme gibi yan etkileri yok. Tam tersine bağışıklığı kuvvetlendirebiliyorlar. En ciddi yan etkisi de bağışıklı hücrelerinin çok kuvvetlenip aktive olup normal dokulara saldırması. Oldukça nadir görülen bu yan etki hastların %2-5’inde ortaya çıkıyor ve immün pnömoni, kolit, tiroidit, veya hepatit şeklinde en sık ortaya çıkıyor. Kortizon tedavisi ile iyileşme oranı %100’e yakın oluyor.
In the coming years, this group of immunotherapy drugs will find wider applications in the treatment of lung cancer.
Now, as doctors, our duty is to know that treatment alternatives are available for this common and important disease in our country, and to follow important developments in this field so that our patients are not deprived of these opportunities.
