Kanser Tedavisinde Gelişmeler

Kanser insanlığın başlangıcından beri varolan bir hastalık. Kanserin modern tedavisinde ilk adımlar ikinci dünya harbinden sonra atılmış. Kanserin tedavisinde ilaçların başarılı bir biçimde kullanılmaya başlanması 1970’leri buluyor.

Kanserin ilaçlarla tedavi edilmesine kemoterapi, bu ilaçlara da kemoterapi ilaçları deniyor. Kanserin tedavisinde ilaç tedavisinin kullanılmasının en önemli nedeni kanser hastalığının genelde sistemik bir hastalık (yani vücudun birçok organını etkileyen bir hastalık) olması. Kanser tedavisinde rolü olan üç tedavi yöntemi (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi) arasında bütün vücuda sistemik olarak etki edebilen tek tedavi yöntemi ilaç tedavisi yani kemoterapi. Kemoterapide kullanılan ilaçların ortak özelliği bu ilaçların bölünme/büyüme hızı yüksek olan hücrelere zarar vermesi. Kanserli hücre genelde büyüme hızı çok yüksek olan hücre olduğundan bu ilaçlardan zarar görmekte. Bu ilaçlar aynı zamanda vücudun bölünme hızı yüksek olan normal hücrelerini de etkiliyor. Bunun sonucunda kemoterapi ilaçlarının sık rastlanan yan etkileri ortaya çıkabiliyor: bulantı, kan sayımlarında düşme, saç kaybı, vs. Kanserli hücre ile normal hücreler arasında en önemli farklardan biri normal hücrelerin kendilerini tamir edebilmeleri ve buna karşın kanserli hücrenin kendini tam anlamıyla tamir edememesi . Normal hücreler iki-üç hafta içinde kemoterapinin etkilerinden kurtulabiliyor iken, kanserli hücreler bunu başaramıyorlar ve arka arkaya yapılan kemoterapiler sonunda ölebiliyorlar.

Kemoterapi bazı kanserlerde (örneğin lenf bezi kanserleri, meme ve yumurtalık kanserleri vb) tek başına iyileştirici olabilmekle birlikte bazı durumlarda kanserli hücre kemoterapi ilacına direnç kazanmakta ya hemen ya da bir süre sonra hastalık tekrar belirgin hale gelmekte. Bunun iki önemli nedeni var:

1. Kanserli hücrelerin kemoterapi ilacına karşı direnç kazanması
2. İlaçlar normal hücreleri de etkilediklerinden tüm kanserli hücrelerin hepsini yok etmek için yüksek dozda verilememesi

Son yıllarda kemoterapi ilaçlarında ve uygulamalarında önemli gelişmeler olmakta. Hem daha etkili olabilen yeni ilaçlar tedaviye girmekte (örneğin nab-paclitaxel, liposomal ilaçlar), hem kemoterapinin yan etkileri yeni destekleyici ilaçlar sayesinde azaltılmakta (örneğin bulantı için serotonin antagonistleri; kan sayımları – lökosit düşüklüğü – için lüzum görülen hastalarda G-CSF), hem ilaç direncine karşı yeni tedaviler araştırılmakta (örneğin MDR modulatörleri, DNA zararını arttırıcı ilaçlar gibi), hem de kanser tedavisinde sadece kanserli hücreleri etkileyen ve normal hücrelere zarar vermeyen yeni ilaçlar geliştirilmekte (damarlanmayı önleyen ilaçlar, büyüme faktörlerini bloke eden insanlaştırılmış antikor tedavileri).

Kanseri daha etkili tedavi edebilmek için kemoterapiye ek olarak kanserin nedenine veya mekanizmasına yöneltilmiş ilaçlara ihtiyacımız var. Önümüzdeki yıllarda kanser tedavisinde en etkili tedavi şekillerini bu tür tedaviler oluşturacak. Bu tedavilerin bir kısmı deneme safhasında olmakla birlikte bir kısmı halen insanlar üzerinde kullanılmakta ve önümüzdeki 5 yıl içinde bunların birçoğunu rutin olarak kullanma imkanına sahip olacağız.

Bu yeni tedavilerin başlıcaları şunlardır:

1. Damar yapımını önleyen ilaçlar (Angiogenesis inhibitors): Kanserli hücrelerin büyüyüp çoğalması kan dolaşımından oksijen ve besin almalarına bağlı. Bu maksatla kanserli hücreler birtakım maddeler salgılayarak kendi kılcal damarlarını oluşturuyorlar. Bir süre sonra yine bu kılcal damarlar vasıtası ile kanserli hücreler kan dolaşımına geçerek diğer organlara ulaşmakta ve ¨metastaz¨ yapmaktalar. Yapılan deneyler göstermiştir ki eğer kanserli hücrelerin kılcal damar yapmaları önlenebilirse kanserli hücre ne çoğalabiliyor ne de metastaz yapabiliyor. Son yılların en önemli buluşlarından biri kanserli hücrelerin kılcal damar oluşturmalarını engelleyen bir grup maddenin keşfi ve bunlara benzer aynı işlevi görebilecek diğer maddelerin yaratılmasıdır. Sayıları onu aşan bu özellikte birçok madde (angiogenesis inhibitorleri) bu günlerde insanlar üzerinde tedavi amaçlı uygulanmakta. Bu sayede kanserli hücreler yok olmasalar bile ne büyüyebilecekler ne de metastaz yapabilecekler. Bu şekilde vücutta kanser mevcut olsalar bile bize bir zararı olamayacak. Bu ilaçların yardımyla kanserle birlikte sağlıklı olarak yaşamamız mümkün olabilecek.
2. Biyolojik ilaçlar: Kanser tedavisinde en önemli gelişmelerden biri kanserin biyolojisine yönelik tedaviler. Bazı kanserlerde aşırı bulunan ve kanserin tedavisini zorlaştıran bazı biyolojik mekanizmalara karşı genetik teknoloji kullanılarak antikor sınıfında birçok ilaç geliştirildi ve geliştirilmekte. Bu devrin ilk ürünleri günümüzde bazı lenf bezi kanserlerinde ve meme, kolon, akciğer kanserlerinde başarı ile uygulanmakta. Bunların arasındaki en önemli ilaçlar immunoterapi ilaçlarıdır. Immunoterapi denen bu yöntemde tümörle savaşan vücut hücrelerinin üstündeki PD-1 veya tümör hücrelerinin PD-1’e bağlanmak için kullandıkları PDL-1 molekülleri hedef alınıyor. Şöyle ki, tümör hücrelerle zarlarındaki PDL-1 ile bağışıklık hücrelerinin PD-1 ağızcığına bağlanıyor ve bağışıklık hücrelerini bir nevi uyutarak etkisiz hale getiriyor. Eğer bağışıklık hücreleri üstündeki PD-1 bir antikorla bloke edilirse bu hücreler kuvvetleniyor ve aktive olarak tümör hücrelerine saldırarak onları yok ediyorlar. İlk olarak geliştirilen anti PD-1 antikorları Nivolumab (tic. İsmi Opdivo) ve Pembrolizumab (Tic. İsmi Keytruda), akciğer kanserli hastaların %15-50’sinde yarar gösterebiliyorlar. Hangi hastalarda daha yararlı olabildiklerine ilişkin en önemli gösterge tümördeki mutasyon yükü. Her megabase genetik materyelde 18’den fazla mutasyon mevcutsa buna yüksek mutasyonal yük deniyor (yani tümörde çok mutasyon var) ve bu şimdiye kadar ki en iyi gösterge. Bunu tayin etmek için tümör bloğunun genomik analizinin yapılması gerekiyor. İkinci önemli gösterge tümör dokusunda PDL-1 ekspresyonunun immunohistokimya yöntemiyle saptanması. Bu ekspresyon ne kadar yüksekse immunoterapi ilaçlarının çalışma olasılığı o denli yüksek oluyor.
   Immunoterapi ilaçları halen akciğer kanserlerinde Evre IV hastalarında birinci ve ikinci kademede ve yeni yeni kemoterapi ilaçları ile birlikte birinci kademede kullanılıyorlar. Diğer çeşitli kanser türlerinde de (baş boyun, triple negatif Meme kanseri, yemek borusu ve mide kanserleri, böbrek kanser, karaciğer kanseri, mesane kanserleri) artık standart tedavide kullanılıyorlar. Bu ilaçların avantajları, eğer hastalık bu ilaçlara cevap verirse, cevap süresi oldukça uzun oluyor (ortalama bir buçuk seneden uzun). İlaçların saç dökme, bulantı ve kan sayımlarını düşürme gibi yan etkileri yok. Tam tersine bağışıklığı kuvvetlendirebiliyorlar. En ciddi yan etkisi de bağışıklık hücrelerinin çok kuvvetlenip aktive olup normal dokulara saldırması. Oldukça nadir görülen bu yan etki hastların %2-5’inde ortaya çıkıyor ve immün pnömoni, kolit, tiroidit, veya hepatit şeklinde en sık ortaya çıkıyor. Kortizon tedavisi ile iyileşme oranı %100’e yakın oluyor
3. Ufak moleküller: Bunların en önemli temsilcisi olan tirozin kinaz inhibitörleri, kanserli hücrelerde normal hücreden farklı olan hedefleri etkileyerek tedaviye önemli katkılar sağlayabilmekte. Bazı tür akciğer kanserlerinde (EGF-R reseptör mutasyonu olan adenokarsinom tipinde akciğer kanserleri) ağızdan alınan tirozin kinaz inhibitörü sınıfında olan erlotinib denen ilaç kemoterapiden daha etkili olabilmekte ve yan etkiler açısından da çok olumlu bir profil sergilemektedir. Şimdilerde iki yeni jenerasyon ilaç piyasaya sürüldü (afatinib ve osimertinib). Bunlar erlotinib’e dirençli vakalarda yarar gösterebiliyorlar. Özellikle osimertinib(tic ismi Tagrisso) hem erlotinib’e kıyasla daha etkili hem de beyin metastazlarında etkili olabiliyor. Renal hücreli karsinom dediğimiz böbrek kanserlerinde çok sayıda tirozin kinaz inhibitörü oral yoldan kemoterapiye kıyasla çok daha yararlı sonuçlar göstermektedir.
4. Kanser aşıları: Bir bakıma bağışıklık sistemi ile ilgili olmakla birlikte kanser aşıları son zamanlarda ilerleyen araştırmaların da yardımıyla kanser tedavisinde kendi başlarına önemli bir gelişmeyi oluşturmaktalar. Kanserli hücreler üzerinde olup da normal hücrelerde bulunmayan bazı maddelerin keşfi bu konuda atılmış ilk adımlar oldu. Bu maddelere karşı seçici olarak bağışıklık sisteminini uyararak kanserli dokunun vücuttan reddedilebileceği deneysel olarak gösterildi. Bunu takiben insan çalışmaları halen sürmekte. Önümüzdeki beş yıl içinde özellikle erken safhalarda kanserin geri gelmesine mani olmak için (adjuvan tedavi) bu aşıların kullanılacağını beklemekteyiz.
5. Kanserli hücreyi normal hücreye dönüştüren ilaçlar: Kanserli hücrenin normal hücreye ilaçla dönüşebileceği ilk olarak bir tıp kan kanserinde (akut promyelositik lösemi’de kullanılan all trans retinoic acid) bundan bir süre önce gösterildi. Bu tür ilaçlarla yapılan çalışmalar diğer kanser tiplerinde denenmekte ve bu dönüştürücü maddelerin niteliği ve sayıları arttırılması ile yakın gelecekte sık rastlanan kanserlerde de bu tür maddelerden yararlanabilmenin mümkün olabileceği düşünülmektedir.
6. Gen tedavisi: Kanser aslında hücrede bulunan genlerin bir nedenle görevlerini yapmamaları sonucunda oluşan bir hastalık. Hücrede iki grup gen önemli rol oynuyor. Bir grup gen hücreye büyüyüp bölünmesi gerektiğini söylüyor. Diğer bir grup gen de artık büyümenin yeterli olduğunu ve hücrenin büyümesini durdurarak kendi işlevini yerine getirmesini söylüyor. Kanser büyük ölçüde bu iki grup gen arasında dengesizlikten oluyor. Büyümeyi söyleyen genler gerektiğinden fazla çalışırlarsa veya büyümeyi frenleyen genler gerekenden az çalışırsa veya herhangi bir nedenden ötürü bozulursa o zaman hücre devamlı bölünüp büyüyor yani kanserli hücre haline geliyor. Kanser de gen tedavisinin amacı bozulan bu dengeyi yerine koymak yani çok çalışarak kanserleşmeyi oluşturan genleri durdurmak veya çalışmayarak kanserleşmeye engel olmayan genleri tekrar çalışır hale getirmek. Kanseri durduran genlerden en önemlisi P53 dediğimiz gen. Bu gen çalışmadığı takdirde birçok kanserin oluşumunda önemli bir rol oynuyor (sigaranın kanser yapmasının en önemli mekanizmalarından biri dumandaki maddelerin P53’ü çalışmaz hale getirmeleri). Deneysel olarak kanserli hücrenin içine bozuk olan P53’ün yenisi konduğunda hücrenin kanserleşmesinin durduğu gösterildi. Bunun üzerine A.B.D.’de araştırmacılar akciğer kanserli 9 hastanın kanserli dokularının içine sağlam olan P53’ü verdiler ve 8 hastada kanserlerin neredeyse kaybolduğu gösterildi. Şimdi araştırmacıların önündeki en önemli engel sağlam olan P53’ün kanserin yayıldığı tüm dokulara ulaştırılabilmesi. Bu konuda çalışmalar sürmekte ve insana zararı olmayacak grip virüsüne benzer virüsler kullanılarak bu tedavinin başarılı olabileceği düşünülmekte.

Sonuç olarak önümüzdeki yıllarda kanser tedavisinde yeni, etkili ve yan etkisi az tedavileri kullanmayı umut ediyoruz. Bu tedaviler büyük bir olasılıkla kendi başlarına kansere çözüm olamayacaklar. Kanser bir mikrobik hastalık gibi nispeten basit bir olay değil. Kesin tedavi için kemoterapi de dahil olmak tüm bu tedavileri belli bir sırada veya birlikte kullanmamız gerekecek. Belki de kanseri mutlak yok etmek yerine onu kontrol edip birlikte yaşamayı öğreneceğiz.