Akciğer Kanseri

Akciğer Kanseri 20. Yüzyılın en önemli hastalıklarından biri olarak dünya tarihine geçti. Bu hastalığın en önemli nedeninin sigara olduğu gerek istatistiki olarak gerek biyolojik olarak ispatlandı. Batı ülkelerinde sigarayı bırakma eğilimlerini takiben akciğer kanseri vakalarının görülme sıklığında, en azından erkeklerde bir azalma eğilimi belirdi. Kadınlarda akciğer kanserinden ölümler meme kanseri ölümlerini sayıca aştı. Geçtiğimiz yıl dünyada yarım milyonu aşkın insan akciğer kanseri ile teşhis edildi ve ne yazık ki bu insanların çok önemli bir bölümü (tahminen %85i) bu hastalıktan vefat etti.

1960'lı yıllara kadar homojen bir hastalık olarak kabul edilen akciğer kanserinin iki önemli türünün olduğu zamanla ortaya çıktı. Küçük hücreli (small cell) ve küçük hücreli dışı (non-small cell).

Küçük hücreli akciğer kanserinin biyolojik açıdan diğer akciğer kanserlerinden farklı olduğu anlaşıldı ve tedavisi 1970'li yıllardan sonra sistemik bir tedavi şeklinde kemoterapi ile yapıldı. Küçük hücreli akciğer kanserleri iki gruba ayrılır. Sınırlı evrede (limited stage) hastalık göğüs boşluğunda, akciğer ve lenf bezlerinde mevcuttur. Yaygın evrede (extensive stage), hastalık kan yoluyla vücuttaki diğer organlara atlamıştır. Bu hastalığın en önemli özelliklerinden biri beyine atlamayı sevmesidir.

Sınırlı evrede en iyi tedavi kemoterapi ve radyoterapidir. İdeali hastayı hem kemoterapi hem radyoterapi ile eş zamanlı tedavi etmektir (radyoterapi kemoterapinin başlangıcından itibaren ilk 6-9 haftada tedaviye katılırsa en yüksek iyileşme oranı saptanır ki bu %25 civarındadır). Ancak eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapinin yan etkileri oldukça fazla ve hatta hayati tehlike yaratır şekilde olabilir. Bu nedenle eş zamanlı tedavi alacak hastaları iyi seçmek ve bu durumu hasta ile ayrıntılı konuşmak gerekir. Eş zamanlı tedavi uygulanmasa da kemoterapiyi takiben yapılacak radyoterapi ile hastaların bir bölümü iyileşebilir. Sınırlı evrede tercih edilen kemoterapi cisplatin ve etoposidedir. Yirmibir günde bir üç gün süreyle uygulanır. Cisplatin uygulamasında hastaya intravenöz olarak bol sıvı vermek ve idrar çıkışını takip etmek önemlidir. Bu tedavinin en önemli yan etkilerinden olan bulantıyı tedavi için antiemetik ilaçlar (ilk 24 saatte ondansetron, granisetron, dört gün süreyle metoclopromide ve lorazepam kombinasyonu popüler bir tercihtir) kullanılmalıdır. Toplam 4 kür yeterlidir. Tedavi bitimini takiben hastayı düzenli bir şekilde bilgisayarlı tomografi (BT) ile takip etmekte yarar vardır. Hastalık geri gelirse yaygın evrede kullanılan ilaçlarla yaşam kalitesini düzeltmek ve süreyi uzatmak mümkün olur.

Yaygın evrede temel tedavi kemoterapidir. Standart tedavi olarak platin (cisplatin veya carboplatin) ve etoposide kullanılır. Tedaviyi 4 kürden fazla vermenin veya tedavinin ardından idame maksatlı tedavi vermenin ve hatta kemik iliği nakli yapmanın bir yararı gösterilmemiştir. Hastalıkta ilerleme olduğunda irinotecan en iyi ikinci seçimdir. Hastanın genel durumu iyi ise ilave tedaviler denenebilir. Bu durumda taxane (paclitaxel, docetaxel ve son olarak nab-paclitaxel) grubu ilaçlardan bazı hastaların yarar görmesi mümkün olabilir. Beyine sıçramış vakalarda standart tedavi beyin radyoterapisi olmakla beraber, ufak metastaz ve yaygın sistemik metastaz durumlarında tedaviye kemoterapiyle başlayıp, beyin metastazlarında da kemoterapiye cevap almak mümkün olabilir. Son yıllarda immunoterapi ilaçlarıyla hastaların %15-30’unda yarar sağlanmaktadır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin temel tedavisi cerrahidir. Tedaviyi belirlemede hastalığın evresinin ameliyat öncesinde saptanması çok önemlidir. Bu amaçla günümüzde her hastaya PET tomografi (PET-CT) ve beyin MR'ı yapılması gerekir. Ancak (sigara içen insanların senede bir spiral BT ile taranarak erken teşhisi olamadığı durumlarda) hastaların ancak %30'u ameliyat olabilecek evrelerde (Evre I veya II) yakalanırlar. Hastalık göğüs orta boşluğu (mediasten) içindeki lenf bezlerine sıçradığında (Evre III), ameliyatın bir yararı olmadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun tek istisnası, tek bir mediastinal lenf bezinde mikroskobik bir metastazın olması ve hastanın bir lobunun (lobektomi) alınması ile hastalığın çıkarabildiği durumlardır. Bu nedenle, hastaların esas operasyondan önce mediastinoskopi (PET-CT sonuçları mediastende hastalık göstermese de) denen ufak bir operasyon geçirmeleri yoluyla mediastendeki lenf bezlerine hastalığın atlayıp atalamdığı belirlenmelidir. Cerrahın seçimine bağlı olarak mediastinoskopi esas ameliyatla eşzmanlı yapılabilir. Bu durumda bir patoloji uzmanı ameliyat esansında frozen denen bir yöntemle mediastendeki lenf bezlerinde kanser hücreleri olup olmadığını belirler. Mediastendeki birden fazla lenf bezinde kanser mevcutsa operasyona son verilir. Uzun yıllar boyunca ameliyat edilemiyen küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin tedavisinde kemoterapi ilaçları kullanılmadı ve bu hastalar son çare olarak palyatif radyoterapi ile tedavi edildiler.

Bu yazının ana konusunu küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde yeni kemoterapi ilaçlarının uygulanması oluşturuyor. Bu hastaların %30'u ameliyat olabilecek evrelerde (Evre I ve II) teşhis edilir. Tüm hastaların %90'ı ise hastalıklarının bir döneminde yeni kemoterapi ilaçlarından yararlanma ihtiyacında olacaklar (sistemik metastazlar veya lokal nüksler dolayısıyla). Son yıllara kadar kemoterapi ilaçlarının bu hastaların tedavisinde bir rolü olmadığı düşünülürdü. Cisplatin'in 1970'li yıllarda keşfinden sonra bu ilacın küçük hücreli dışı akciğer kanserinde o zamana kadar bilinen ilaçlardan daha etkili olduğu görüldü. Uzun süren randomize çalışmalar sonucunda cisplatin içeren kemoterapi tedavilerinin hastaların ömrünü uzattığı ve hayat kalitesini arttırdığı ispat edildi. Cisplatin içeren kemoterapi sayesinde bir yılda hayatta kalan küçük hücreli dışı akciğer kanserli hasta sayısı iki misli arttı ve tedaviye objektif cevap vermeyen hastalarda bile kemoterapi ile hastalığa ait semptomların azaldığı ve hastanın yaşam kalitesinin arttığı gösterildi.

Artık bugün ameliyattan yarar görmeyecek (Evre III ve IV) tüm küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalar kemoterapiye aday hastalar olarak kabul edilmelidir.

Kemoterapi bu hastalarda üç önemli şekilde kullanılabiliyor:
1. Neoadjuvan olarak yani teşhisten sonra ve lokal tedavilerden önce
2. Lokal ilerlemiş kanserlerde radyoterapi ile birlikte kombine tedavinin önemli bir parçası olarak
3. Metastatik vakalarda hem yaşamı uzatmak hem de yaşam kalitesini arttırmak amacı ile

Cisplatin içeren kemoterapi tedavilerinde eskiden en önemli problem tedaviye bağlı bulantı kusmalar olurdu. Günümüzde Sertonin antagonisti grubundaki çeşitli destek ilaçlar sayesinde (Zofran, Kytril) bu tür bulantılar artık tarihe karışmış oldular. Bunun yanında en az cisplatin kadar etkili ve üstelik yan etkisi daha az olan yeni ilaçların keşfi akciğer kanseri tedavisini dramatik bir şekilde değiştirmeye başladı. Cisplatin’in ikinci jenerasyon kardeşi carboplatin, hem cisplatin kadar etkili hem de bulantı ve böbrek yan etkileri yok denecek kadar az olan bir ilaç.

Bu ilaçlar sayesinde hem akciğer kanseri tedavisinde hastaya sunulabilecek ilaç alternatifleri arttı hem de tedavinin hasta için bir çok durumda daha başarılı ve yan etkiler açısından daha hafif olması sağlandı. Aşağıda ana hatları ile bu ilaçlardan ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılmalarından bahsedeceğim.

Paclitaxel (Taxol) Paclitaxel akciğer tedavisinde son yıllarda bulunan en etkili ilaçlardan biri. Pasifik okyanusu kıyısında bulunan bir ağaçtan elde edilmekte. Bir kür tedavi için ortalama üç ağacın kesilmesi gerekiyordu. Şimdi ileri teknoloji ile bu ilaç sentetik olarak doğal formunun birebir aynısı olarak imal edilebilmekte. Bu bakımdan ilaç oldukça pahalı. Ancak akciğer kanserinde tek başına bile kullanıldığında şimdiye kadar bir ilaç için kaydedilmiş en yüksek etkinliği gösteriyor. İkinci az klinik çalışmalarda paclitaxel alan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların %40'ının bir sene sonunda hayatta olduğu gösterildi. Kombine tedavide de paclitaxel çok etkili. Özellikle carboplatin ile birlikte kullanıldığında hem yan etkileri ilginç bir biçimde azalıyor hem de metastatik hastalarda %50'nin üstünde klinik cevap gösteriyor. Diğer ilaçlarla kombine edildiği çalışmalar sürmekte. Paclitaxelin bir diğer özelliği ise radyoterapinin etkinliğini arttırabilmesi. Docetaxel (Taxotere) Docetaxel paclitaxelin semi-sentetik türevi. Aynı tipte bir ağacın yapraklarından ek bir reaksiyon ile üretilmekte. Bu da oldukça pahalı bir ilaç. Ancak akrabası paclitaxel gibi akciğer kanseri tedavisinde şimdiye kadar bulunmuş en etkili ilaçlardan biri. Evre III ve IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda cevap oranı %35'lerde ve bir yıllık survi %40 civarında. Özellikle cisplatine cevap vermemiş hastalarda hiç tedavi olmamış hastalarda olduğu kadar etkili olması büyük bir avantaj. Profilaktik steroid kullanımı sayesinde en korkulan ödem yan etkisi de yok denecek kadar az oluyor. Son zamanlarda haftada bir az dozda kullanılmasının da hem etkinlik açısından aynı olduğu hem de yan etkiler açısından (saç dökülmesi ve nötropeni) daha hafif olduğu gözlendi. Şimdilik genellikle tek başına kullanılmakta ancak kombine kullanımına ait klinik çalışmalar da sürmekte.

Gemcitabine (Gemzar) Bir sentetik pyrimidine nucleoside analogu olan Gemcitabine birçok solid tümör (akciğer. pankreas, mesane, meme) tedavisinde önemli bir rol oynamaya başladı. En önemli kullanım sahası ise küçük hücreli dışı akciğer kanseri olacak gibi gözüküyor. Dörtyüzü aşkın akciğer kanserli hasta üzerinde yapılan çalışmalarda Gemcitabine ile %21 klinik cevap ve 26-46 hafta median survi gözlendi. Bunun yanında hastaların %60-70'inin ilacı aldıktan sonra klinik olarak daha iyi oldukları ve semptomlarının azaldığı görüldü. Gemcitabine'in en önemli özelliği yan etkilerinin oldukça az olması (bulantı çok nadir, saç dökülmesi genellikle az ve kan sayımları üstüne etkisi hafif) ve ilacın uygulanmasının kolay olması (haftada bir 30 dakikalık IV infuzyon). Gemcitabine özellikle cisplatin ile birlikte kullanıldığında etkisi artmakta (cisplatin ve gemcitabine %48 klinik cevap göstermekte iken uzun yıllar akciğer kanserinde standart kombinasyon tedavi olarak kullanılan cisplatin ve etoposide aynı hasta grubunda randomize çalışmada %22 cevap gösterdi). Diğer ilaçlarla kombine tedavisi klinik çalışma safhasında sürmektedir.

Pemetrexed (Alimta), özellikle adenokarsinom cinsinden akciğer kanserlerinde başarı ile kullanılıyor. Saç dökme ve kan sayımlarını düşürme ve bulantı gibi klasik kemoterapi yan etkileri bulunmuyor. İlk tedavi dönemini takiben bir seneye kadar tek başına olarak idame tedavisinde başarı ile kulanılabiliyor.

Akciğer kanserinde kullanılan ilaç sayısı her geçen gün artmakta. Yukarıda bahsettiğim ilaçlara ek olarak son yıllarda öne çıkan bir tedavi yöntemi mevcut. Immunoterapi denen bu yöntemde Tümörle savaşan vücut hücrelerinin üstündeki PD-1 veya tümör hücrelerinin PD-1’e bağlanmak için kullandıkları PDL-1 molekülleri hedef alınıyor. Şöyle ki, tümör hücreleri zarlarındaki PDL-1 ile bağışıklık hücrelerinin PD-1 ağızcığına bağlanıyor ve bağışıklık hücrelerini bir nevi uyutarak etkisiz hale getiriyor. Eğer bağışıklık hücreleri üstündeki PD-1 bir antikorla bloke edilirse bu hücreler kuvvetleniyor ve aktive olarak tümör hücrelerine saldırarak onları yok ediyorlar. İlk olarak geliştirilen anti PD-1 antikorları Nivolumab (tic. İsmi Opdivo) ve Pembrolizumab (Tic. İsmi Keytruda), akciğer kanserli hastaların %15-50’sinde yarar gösterebiliyorlar. Hangi hastalarda daha yararlı olabildiklerine ilişkin en önemli gösterge tümördeki mutasyon yükü. Her megabase genetik materyelde 18’den fazla mutasyon mevcutsa buna yüksek mutasyonal yük deniyor (yani tümörde çok mutasyon var) ve bu şimdiye kadarki en iyi gösterge. Bunu tayin etmek için tümör bloğunun genomik analizinin yapılması gerekiyor. İkinci önemli gösterge tümör dokusunda PDL-1 ekspresyonunun immunohistokimya yöntemiyle saptanması. Bu ekspresyon ne kadar yüksekse immunoterapi ilaçlarının çalışma olasılığı o denli yüksek oluyor.

Immunoterapi ilaçları halen akciğer kanserlerinde Evre IV hastalarında birinci ve ikinci kademede ve yeni yeni kemoterapi ilaçları ile birlikte birinci kademede kullanılıyorlar. Bu ilaçların avantajları, eğer hastalık bu ilaçlara cevap verirse, cevap süresi oldukça uzun oluyor (ortalama bir buçuk seneden uzun). İlaçların saç dökme ve bulantı ve kan sayımlarını düşürme gibi yan etkileri yok. Tam tersine bağışıklığı kuvvetlendirebiliyorlar. En ciddi yan etkisi de bağışıklı hücrelerinin çok kuvvetlenip aktive olup normal dokulara saldırması. Oldukça nadir görülen bu yan etki hastların %2-5’inde ortaya çıkıyor ve immün pnömoni, kolit, tiroidit, veya hepatit şeklinde en sık ortaya çıkıyor. Kortizon tedavisi ile iyileşme oranı %100’e yakın oluyor.

Önümüzdeki yıllarda bu grup immunoterapi ilaçları akciğer kanseri tedavisinde daha geniş kullanım alanları bulacaklar.

Şimdi doktorlar olarak bize düşen görev bu sık rastlanan ve ülkemiz için önemli olan hastalıkta artık tedavi alternatiflerinin mevcut olduğunu bilmek ve konu ile ilgili önemli gelişmeleri takip ederek bunlardan hastalarımızı yoksun bırakmamak.